医疗网讯 近日，FDA宣布将受理赛尔基因和Agios的变异IDH2抑制剂enasidenib （曾用名AG－221）的上市申请，PDUFA日期为今年8月30日。Enasidenib申请适应症为IDH2变异复发、难治型AML。15％的AML患者有IDH2变异，雅培的IDH2变异试剂盒也同时递交申请。在有209人参与的一／二期临床试验中，enasidenib 产生37％应答率，其中18％完全应答。如果批准这将是第一个针对肿瘤代谢的抗癌药物。
药源解析
肿瘤代谢现在是和免疫疗法并行的一个主要治疗癌症研发方向。由于肿瘤细胞与正常细胞的生活方式不同，所以能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。IDH2（异柠檬酸脱氢酶）是能量代谢的一个酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（alpha－KG）的转化。AML中常见的这个变异IDH2不仅没有这个正常的催化功能，还获得了一个新的催化功能，能催化酮戊二酸到羟基戊二酸（2－HG）的转化。2－HG与alpha－KG结构类似，所以抑制很多alpha－KG的功能。最主要是影响一些表观遗传氧化酶，造成基因表达异常而诱发癌症发生。
AML在常见血液肿瘤中是控制较差的一个，治疗上难以用已有药物组合获得类似ALL的效果，复发率很高。新药开发进展一直比较缓慢，批准和在研药物都少于ALL，所以enasidenib获得优先审批资格。近年少数上市的AML新药包括中国科学家发现的砒霜，用于一种叫做APL的罕见AML（＜10％）。去年以色列公司BioLineRx的CXCR4受体反向激动剂BL8040在一个r／rAML二期临床也产生与enasidenib类似的38％应答率。
AML的异质性很高，所以需要细分人群。比如今天的enasidenib是用于IDH2变异人群，前年诺华轰动一时的Flt3抑制剂PKC412（midostaurin）是用于Flt3变异人群，比安慰剂降低23％死亡风险。针对AML的CAR－T也在研究，但因缺少特异表面抗原比ALL CAR－T进展明显慢半拍。精准医疗虽然能增加疗效，但却也把已经不大的市场分割得更加零碎，这可能也是厂家积极性不高的原因之一。,
赛尔基因拥有这个产品的全球权益。在Agios上市之前赛尔基因就与之达成战略合作，开发肿瘤代谢药物，去年又追加两亿扩大合作。赛尔基因也是CAR－T等免疫疗法的早期投资者。赛尔基因过去几年在收购各种新技术上投入30多亿，前天又参与了小分子RNA抑制剂公司Arrakis的创立。虽然没人能预测谁会引领下一个新疗法大潮，但一定要猜我认为赛尔基因最有可能是参与者之一。